La rapamicina es un fármaco contradictorio. Aumenta la inmunidad frente al cáncer, pero también puede provocarlo. Protege contra infecciones bacterianas y detiene la replicación viral, pero al mismo tiempo, suprime el sistema inmunológico. Invierte los síntomas del Alzheimer, pero también incrementa los depósitos de placa en el cerebro. Mejora la función metabólica, pero provoca diabetes tipo 2. Esta lista de contradicciones continúa, pero hay algo en lo que los científicos suelen coincidir: la rapamicina es potencialmente el medicamento antienvejecimiento más eficaz jamás descubierto. Lamentablemente, la rapamicina ha sido mal interpretada.
Rapamicina como antifúngico
En la década de 1960, el gobierno chileno planeaba construir un aeropuerto internacional en uno de sus territorios más famosos, la Isla de Pascua. Dos científicos canadienses, Stanley Skoryna y Georges Nogrady, vieron en esto la oportunidad perfecta para investigar la isla y su gente antes y después de la construcción del aeropuerto.
Además de realizar extensos exámenes físicos en la mayor parte de la población de la isla, de aproximadamente 1000 personas, Skoryna y Nogrady recolectaron muestras de tierra de diferentes partes de la isla para caracterizar la diversidad de microorganismos. Finalmente, el esfuerzo de Skoryna y Nogrady tuvo poco éxito académico. Sin embargo, sus muestras de suelo terminaron en manos de Surendra Sehgal , investigador principal de Ayerst Pharmaceuticals, ahora Pfizer.
En 1972, el equipo de Ayerst, liderado por Sehgal, identificó un nuevo compuesto antifúngico en las muestras de tierra. El compuesto fue llamado rapamicina, en honor al nombre polinesio de la Isla de Pascua, Rapa Nui.
Desafortunadamente, el potencial antifúngico de la rapamicina fue efímero. Sehgal y su equipo descubrieron rápidamente que la rapamicina bloqueaba la producción de células inmunitarias , una característica no deseada para un paciente que intenta combatir una infección. El medicamento fue catalogado como inmunosupresor, y eso puso fin a su aventura antifúngica.
La rapamicina como agente anticancerígeno
Sehgal no estaba dispuesto a abandonar la rapamicina. Siguiendo un presentimiento, envió una muestra al Instituto Nacional del Cáncer (NCI), donde se analizó en busca de actividad anticancerígena.
Los inmunosupresores normalmente no son buenos tratamientos para el cáncer. De hecho, la FDA exige que la mayoría de los inmunosupresores incluyan una advertencia de que incrementan el riesgo de cáncer. El sistema inmunológico es responsable de eliminar las células cancerosas. Entonces, al suprimir el sistema inmunológico, aumenta el riesgo de cáncer. No obstante, la intuición de Sehgal fue acertada; el proceso de análisis reveló que la rapamicina detenía el crecimiento de las líneas celulares cancerosas de una manera que ningún otro tratamiento contra el cáncer había logrado antes.
Antes de la década de 1980, todas las quimioterapias habían sido citotóxicas, es decir, eliminaban células vivas. Esto provoca efectos secundarios severos, ya que las células sanas mueren como daño colateral. Sin embargo, según la evaluación del NCI, la rapamicina era citostática; en otras palabras, detenía la división de las células, pero no las mataba. Este hallazgo tenía el potencial de cambiar radicalmente la forma en que se trataba el cáncer. El NCI rápidamente promovió la rapamicina como un medicamento prioritario. Lamentablemente, el fármaco sufrió otro golpe de mala suerte.
Mientras los investigadores y científicos académicos de Ayerst planificaban ensayos clínicos para la rapamicina, Ayerst despidió al 95% de su fuerza laboral. A pesar de su potencial, el programa de rapamicina fue cancelado. No obstante, una vez más, Sehgal no estaba dispuesto a darse por vencido. Tomó muestras de la bacteria productora de rapamicina en su casa y las guardó en su congelador , donde permanecieron durante seis años.
Resurgimiento
En 1987, Ayerst se fusionó con Wyeth y adoptó una nueva dirección. Sehgal los persuadió para retomar la investigación del medicamento y sus efectos anticancerígenos. Tras su reactivación, numerosos informes confirmaron el efecto inhibidor de la rapamicina en el crecimiento celular en todo, desde hongos hasta plantas y animales.
Estos efectos inhibidores variaban de un organismo a otro; sin embargo, la observación de que la rapamicina afecta a una amplia gama de células sugería que actúa a través de un regulador maestro importante desde el punto de vista evolutivo. Esto sentó las bases para estudios pioneros en la década de 1990 que identificaron el objetivo mecanicista altamente conservado de la rapamicina: mTOR, una proteína crucial para la división celular.
Luego del hallazgo de mTOR, los científicos descubrieron que la enzima regula una compleja red de señalización que controla prácticamente todos los aspectos del crecimiento y el metabolismo. mTOR determina si las células deben multiplicarse según los niveles de aminoácidos, glucosa, insulina, leptina y oxígeno . Esta evaluación es fundamental. Por ejemplo, si una célula comienza a multiplicarse sin obtener suficientes nutrientes, morirá al intentar llevar a cabo el proceso.
Con el descubrimiento de mTOR, la FDA se sintió segura al aprobar la rapamicina para pacientes de trasplante de órganos en 1999, y desde entonces ha sido utilizada por millones de pacientes. Su actividad inmunosupresora impide que el sistema inmunológico ataque a los órganos trasplantados, y su relativa escasez de efectos secundarios la hace mucho más tolerable para los pacientes.
Curiosamente, los investigadores observaron que los pacientes trasplantados que tomaban rapamicina eran menos propensos a desarrollar cáncer que otros pacientes. La rapamicina finalmente estaba obteniendo la atención que merecía. Lamentablemente, la rapamicina sufrió un último golpe de mala suerte.
Surendra Sehgal, el científico que nunca perdió la fe en la rapamicina, fue diagnosticado con cáncer de colon en etapa cuatro en 1998. En ese momento, el cáncer de colon tenía una mediana de supervivencia de 14,4 meses. Su médico comenzó a tratarlo con un análogo de rapamicina cuando el cáncer se extendió a su hígado y los tumores en su hígado nunca crecieron. Falleció en 2003, cinco años después de su diagnóstico. En 2004, se aprobó un análogo de la rapamicina para tratar el cáncer de riñón.
La rapamicina como agente antienvejecimiento
A medida que más grupos de investigación experimentaron con la rapamicina y sus análogos para inhibir la actividad de mTOR, descubrieron que el medicamento extendía la vida útil de los hongos y los animales.
Como parte del Programa de Pruebas de Intervenciones del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, los investigadores alimentaron a los ratones con rapamicina y estudiaron cómo modificaba su esperanza de vida. Los resultados, informados en 2009 , llegaron a los titulares: los ratones alimentados con rapamicina vivieron seis meses más ( equivalente a unos 20 años en humanos ).
Luego del estudio en ratones, los expertos empezaron a investigar los efectos rejuvenecedores de la rapamicina en otros mamíferos, incluso en seres humanos.
En 2014, Novartis compartió los resultados de una prueba en la que 200 adultos mayores consumieron una pastilla con un placebo o una de tres dosis de un análogo de la rapamicina (everolimus) durante seis semanas. Los científicos no querían aguardar décadas para observar si el grupo tratado vivía más, así que optaron por otro enfoque para evaluar si la rapamicina mejoraba la salud de las personas mayores.
A medida que envejecemos, mTOR se vuelve hiperactivo , lo que provoca que el sistema inmunológico (y posiblemente otros sistemas) funcione más, aunque no necesariamente de manera más eficiente. Los investigadores pensaron que reducir la actividad de mTOR podría fortalecer el sistema inmunitario de los participantes en el estudio. Después de seis semanas de tratamiento, se les aplicó la vacuna contra la gripe a todos los sujetos del estudio y se evaluó la respuesta de sus sistemas inmunológicos. Aquellos que recibieron la dosis más baja de everolimus presentaron la mayor cantidad de anticuerpos antigripales en la sangre, lo que indica que la dosis baja mejoró la función de su sistema inmunológico.
Revitalización del sistema inmunitario
Parece contradictorio que la rapamicina, un inmunosupresor, pueda potenciar la función inmunológica. No obstante, la rapamicina fue clasificada como inmunosupresor en un momento en el que los científicos apenas habían comenzado a comprender cómo se regula el sistema inmunológico.
A dosis bajas, la rapamicina «revitaliza la inmunidad», al disminuir la hiperinmunidad en lugar de suprimir la inmunidad saludable. Si la rapamicina hubiera sido clasificada como inmunomodulador o medicamento antiinflamatorio, habría sido mucho más atractiva.
Debido a que la rapamicina se agrupó con otros inmunosupresores, se ganó una reputación injusta de incrementar el riesgo de cáncer e infecciones. Sin embargo, estudios han demostrado que la rapamicina previene el linfoma y algunos tipos de cáncer en pacientes trasplantados y mejora la resistencia a los patógenos.
Una razón importante por la cual se exageran los efectos secundarios de la rapamicina es que la frecuencia de estos efectos secundarios a menudo se ha estimado a partir de estudios que no contaban con un grupo placebo saludable. Afortunadamente, esto está comenzando a cambiar.
En un estudio controlado con placebo en adultos mayores sanos, no se observaron efectos secundarios en comparación con el placebo. En 2020, científicos de la UCLA iniciaron un estudio de tres años sobre la seguridad a largo plazo de la rapamicina y sus efectos antienvejecimiento en adultos mayores saludables.
